Skip to content

Antagonista interleukiny-1-receptora w zespole Muckle-Wells

3 miesiące ago

460 words

W badaniach dziedzicznych chorób zapalnych zidentyfikowano nowe geny i szlaki, które mogą być ogólnie zaangażowane w stan zapalny i apoptozę. Mutacje w jednym z takich genów, różnie nazwanych NALP3, CIAS1 i PYPAF1, zostały niedawno zidentyfikowane jako przyczyna zespołu Muckle-Wellsa i rodzinnego zimnego zespołu autozapalnego1, a ostatnio były również związane z noworodkową wielosystemową chorobą zapalną2. Interleukina jest kluczową prozapalną cytokiną, która przyczynia się do zwiększonej syntezy białka amyloidu A w surowicy przez hepatocyty podczas odpowiedzi ostrej fazy. Dostępność rekombinowanego antagonisty receptora interleukiny do zastosowań klinicznych umożliwiła przeprowadzenie badania tego czynnika u dwóch pacjentów z zespołem Muckle-Wellsa i zespołem nerczycowym z powodu amyloidozy AA, której choroba zapalna i obfite wytwarzanie amyloidu A w surowicy krwi białko nie zostało stłumione mimo podawania wielu leków.
Pacjenci byli mężczyzną z północnych Indii (Pacjent 1) i mężczyzną brytyjsko-hiszpańskim (Pacjent 2), którzy byli heterozygotyczni pod względem wariantu NALP3 / CIAS11 / PYPAF1 R262W (również oznaczonego jako R260W), jak opisano wcześniej.3 Objawy kliniczne obejmują codzienne gorączki, wysypki, zapalenie spojówek, ból kończyn dolnych i intensywną, ale zmienną, odpowiedź białka amyloidu A surowicy w ostrej fazie. Amyloidoza AA jest zwykle progresywna i zagraża życiu, ale jeśli stan zapalny ustępuje, a produkcja białka amyloidu A w surowicy spada do poziomów śladowych, złogi amyloidu często stopniowo się cofają, a zespół nerczycowy może ustępować.4 Leczenie kolchicyną, niskodawkową kortykosteroidami , chlorambucyl, leki przeciwhistaminowe, dapson, azatiopryna, mykofenolan mofetylu i infliksymab zakończyły się niepowodzeniem, co określono na podstawie pomiarów klinicznych i miesięcznych oszacowań stężenia białka amyloidu A w osoczu. Kortykosteroidy o wysokiej dawce i u jednego pacjenta talidomid były częściowo skuteczne.
Ryc. 1. Ryc. 1. Serialne pomiary stężeń osoczowych białka amyloidu w surowicy u dwóch pacjentów z zespołem Muckle-Wells. Strzałki wskazują, kiedy rozpoczęto leczenie rekombinowanym ludzkim antagonistą receptora interleukiny-1. Mediana stężenia białka amyloidu A w surowicy u pacjenta w okresie od maja 1998 r. Do października 2002 r. Wynosiła 22 mg na litr (zakres międzykwartylowy, 12 do 56), a stężenie mediany u pacjenta 2 w okresie od sierpnia 1998 r. Do listopada 2002 r. Wyniosło 48 mg na litr. (odległość międzykwartylowa, 14 do 82).
Obydwaj pacjenci wyrazili zgodę na poddanie się próbom terapeutycznym rekombinowanego ludzkiego antagonisty receptora interleukiny-1 anakinra (Kineret, Amgen), podawanego we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 100 mg na dobę, co jest zalecanym schematem dla reumatoidalnego zapalenia stawów. Ich objawy zapalne ustąpiły w ciągu kilku godzin po pierwszym wstrzyknięciu, a stężenie obu komórek w osoczu amyloidu A w osoczu obniżyło się do normalnych wartości linii podstawowej w ciągu trzech dni i pozostało poniżej 2 mg na litr (normalny zakres, <10 mg na litr) na częste testy przez dwa miesiące (rys. 1). Ta odpowiedź utrzymywała się przez sześć miesięcy u obu pacjentów, a białkomocz spowodowany amyloidem znacznie się zmniejszył, przy czym wydalanie białka zmniejszyło się z 11,2 g do 4,9 g na dobę u jednego pacjenta i od 10,2 g do 2,3 g na dobę w drugim Filtracja kłębuszkowa pozostaje w obu przypadkach normalna.
Rekombinowany ludzki antagonista receptora interleukiny-1 jest umiarkowanie skuteczny w reumatoidalnym zapaleniu stawów5, podczas gdy jego niezwykły wpływ w zespole Muckle-Wells potwierdza wyniki in vitro2, które wskazują na fundamentalną rolę interleukiny-1 w patogenezie tego zaburzenia. Ścieżki i interakcje białek w nadrodzinach NALP / CIAS / PYPAF są złożone, ale badania kliniczne z wysoce specyficznymi lekami biologicznymi mogą przyczynić się do ich wyjaśnienia. Skuteczność antagonisty receptora interleukiny-1 w zespole Muckle-Wellsa silnie wspiera badania tego środka w leczeniu noworodkowych wielosystemowych chorób zapalnych i rodzinnego zimnego zespołu auto-zapalnego.
Philip N. Hawkins, Ph.D., FRCP
Helen J. Lachmann, MD, MRCP
Royal Free Hospital, London NW3 2PF, Wielka Brytania
pn [email protected] ucl.ac.uk
Michael F. McDermott, MRCPI
Royal London Hospital, London E1 1BB, Wielka Brytania
5 Referencje1. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wędrowiec AA, Kolodner RD. Mutacja nowego genu kodującego przypuszczalne białko podobne do pirytu powoduje rodzinną postać zimnego zespołu auto-zapalnego i zespół Muckle-Wellsa. Nat Genet 2001; 29: 301-305
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. Mutacje CIAS1 od de novo, aktywacja cytokin i dowody na heterogeniczność genetyczną u pacjentów z nowoskładnikową wielosystemową chorobą zapalną (NOMID): nowym członkiem rozwijającej się rodziny chorób autoagroopornych związanych z piryną. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-3348
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Aganna E, Martinon F, Hawkins PN, i in. Związek mutacji w genie NALP3 / CIAS1 / PYPAF1 o szerokim fenotypie obejmującym nawracającą gorączkę, wrażliwość na zimno, głuchotę czuciową i amyloidozę AA. Arthritis Rheum 2002; 46: 2445-2452 [Erratum, Arthritis Rheum 2002; 46: 3398].
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PM. Obciążenie amyloidu i wynik kliniczny w amyloidozie AA w odniesieniu do stężenia krążącego białka amyloidu A w surowicy. Lancet 2001; 358: 24-29
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Cohen S, Hurd E, Cush J, i in. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów za pomocą anakinry, rekombinowanego ludzkiego antagonisty receptora interleukiny-1, w połączeniu z metotreksatem: wyniki trwającego dwadzieścia cztery tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania. Arthritis Rheum 2002; 46: 614-624
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(264)
[patrz też: lista darmowych leków dla 75 latków, test na nietolerancję pokarmową, ipl przeciwwskazania ]
[więcej w: rdw cv morfologia, choroba taya sachsa, leki histaminowe ]

0 thoughts on “Antagonista interleukiny-1-receptora w zespole Muckle-Wells”